เรื่องต้องรู้ของ NAD+ กับฉายาที่ว่าของมันต้องมี!

          เมื่อเวลาผ่านไป ตัวชี้วัดบนร่างกายที่บ่งบอกถึงการมีอายุเพิ่มขึ้นถูกสังเกตได้ง่ายผ่านใบหน้า และลำคอซึ่งเป็นจุดอวัยวะที่คนมักมองเห็นมากที่สุดเมื่อมีการสื่อสารระหว่างบุคคล นั้นคือลักษณะปรากฏการเปลี่ยนแปลงของผิว จากการศึกษางานวิจัยพบว่าความชราของผิว (Skin Aging) ไม่ได้เกิดจากเพียงเฉพาะสาเหตุเดียว แต่เป็นการรวมการเปลี่ยนแปลงหลายสาเหตุในระดับเซลล์ จึงได้มีการระบุออกมาเป็นตัวบ่งชี้ความชราระดับเซลล์ หรือภาษาอังกฤษเรียกว่า Hallmarks of Aging เช่น ดีเอ็นเอเสื่อมสภาพ ส่วนปลายของโครโมโซมหดสั้น ระบบควบคุมโปรตีนเสื่อมสภาพ แหล่งผลิตพลังงานเสื่อมสภาพ เซลล์แก่สะสม หรือ การสื่อสารระหว่างเซลล์ขัดข้อง ซึ่งส่งผลให้ความหนาผิวบางลง ประสิทธิภาพการผลัดเซลล์ผิว/ฟื้นฟูผิว/กระบวนการหายของบาดแผลลดลงและใช้เวลานานขึ้น ผิวไม่แน่น/ยืดหยุ่นเพราะสูญเสียคอลลาเจน/อีลาสตินในชั้นผิว เป็นต้น แสดงในรูปภาพที่ 1

NAD+ สารเป้าหมายที่เกี่ยวข้องทำให้เกิดความชราระดับเซลล์

การศึกษาบทบาทสำคัญของ NAD+ ว่ามีความเกี่ยวข้องในเรื่องความชราระดับเซลล์หรือไม่นั้น ได้รับความสนใจศึกษาเป็นวงกว้างในโลกงานวิจัย วันนี้มิสเดอร์มาจะพาผู้อ่านมารู้จัก NAD+ ฉบับเข้าใจง่ายทันเหตุการณ์ไม่พลาดข่าวสำคัญโลกเครื่องสำอางสกินแคร์กันค่ะ Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+) เรียกได้ว่าเป็นตัวสื่อกลางสำคัญที่เชื่อมโยงไปยังหลายสาเหตุความชราระดับเซลล์ในกลุ่ม Hallmarks of Aging ด้วยความที่ NAD+ เป็นสารสำคัญโคเอนไซม์ (เอนไซม์ส่วนใหญ่เป็นโปรตีนที่มีลักษณะเป็นก้อนม้วนขดทับไปมา บริเวณหนึ่งบนผิวมีลักษณะเป็นร่อง active site จะทำให้เกิดปฏิกิริยาเมื่อมีสารตั้งต้น substrate เข้ามาจับ ทั้งนี้ส่วนใหญ่เอนไซม์เริ่มต้นจะจัดเป็น Apoenzyme ที่ไม่สามารถเร่งปฏิกิริยาหรือทำงานได้จำเป็นต้องมี coenzyme มาจับรวมอยู่ด้วย เพื่อปรับร่อง active site ให้มีรูปร่างเหมาะสมสำหรับ substrate สามารถเข้าจับกับเอนไซม์ได้ดี แสดงในรูปภาพที่ 2) และยังเป็นผู้เล่นที่ถูกใช้สร้างพลังงาน ATP ในปฏิกิริยาเคมีของร่างกาย (Metabolism Reaction) ผลักดันกระบวนการหรือกิจกรรมต่าง ๆ ของเซลล์ให้ดำเนินไปได้ปกติ รวมถึงเป็นสารสื่อสารให้เกิดการปรับตัวระดับเซลล์อย่างเหมาะสมต่อการตอบสนองความเครียดที่เกิดขึ้น เพราะฉะนั้นการมีปริมาณ NAD+ ให้อยู่ในระดับปกติเป็นสิ่งที่ควรให้ความสำคัญตระหนักมากขึ้นเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อและระบบตอบสนองสำหรับจัดการความเครียด

แต่ประเด็นปัญหาที่เราต้องรู้ ร่างกายมีปริมาณ NAD+ ในตับ สมอง พลาสมา กล้ามเนื้อลาย เม็ดเลือดขาว แม้กระทั่งผิวหนังลดลงสวนทางกับอายุที่เพิ่มขึ้น  ปริมาณที่ลดต่ำลงนี้ส่งผลให้เกิดสัญญาณแห่งวัยชัดเจนเนื่องด้วยจากที่กล่าวไปข้างต้นว่า NAD+ เป็นสารสำคัญโคเอนไซม์ ทำงานผูกขาดกับ 2 กลุ่มเอนไซม์ คือ Sirtuins (SIRTs) และ Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARPs) มีหน้าที่ควบคุมกระบวนการส่งสัญญาณต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพและการยืดอายุขัยของเซลล์ พูดได้ว่ากลุ่มเอนไซม์นี้จะทำงานได้ปกติจำเป็นต้องมี NAD+ มากเพียงพอในการใช้งาน

บทบาทของ NAD+ ที่ส่งผลให้ผิวแก่

มีงานศึกษามากมายที่แสดงให้เห็นว่า กลไกการซ่อมแซมร่างกายจำเป็นต้องอาศัย NAD+ ในการทำงาน ประเด็นปัญหาที่ว่าปริมาณ NAD+ ลดลงเมื่ออายุเพิ่มขึ้น จึงไม่ใช่สิ่งที่ควรมองข้าม ยกตัวอย่าง

  เอนไซม์ PARP1, SIRT1 และ SIRT6 ทำหน้าที่สำคัญตอบสนองในการซ่อมแซมโครงสร้าง DNA แต่กลับทำงานได้น้อยลง สะสมความเสียหายมากขึ้น ท้ายที่สุดสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดสภาวะเสื่อมสภาพของเซลล์ (cellular senescence) ในผิวหนังพบมากในเซลล์เคราติโนไซต์และเซลล์ไฟโบรบลาสต์ซึ่งยังมีชีวิตอยู่แต่ทำงานผิดปกติ กล่าวคือ เซลล์เคราติโนไซต์กิจกรรมของเอนไซม์ SIRT1 ลดลง จึงเกิดการแสดงออกของ p63 ลดลง นำไปสู่การแบ่งตัวเพิ่มจำนวนเซลล์ใหม่ (cell proliferation) ในชั้นผิวน้อยลง ส่วนเซลล์ไฟโบรบลาสต์เสื่อมสภาพไม่ผลิตเส้นใยโปรตีนคอลลาเจนและอีลาสติน ทำให้สูญเสียโครงสร้างที่เสมือนเสาอาคาร และความยืดหยุ่นที่รักษาการคืนสภาพของผิว อีกทั้งเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ยังถูกทำลายเพราะเซลล์ไฟโบรบลาสต์หลั่งเอนไซม์ matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) และสารชักนำการอักเสบอื่น ๆ ออกมา กระบวนการหายของบาดแผลจึงใช้เวลานานขึ้นด้วย

  โดยปกติเซลล์เสื่อมสภาพจะมีการหลั่งสาร senescence associated secretory phenotype (SASP) เพื่อกระตุ้นและเรียกเซลล์ภูมิคุ้มกันมากำจัดตัวเองซึ่งถือว่าเป็นผลดี แต่หากเซลล์เหล่านี้ถูกกำจัดไปไม่หมดและยังคงอยู่ มันจะเริ่มส่งผลเสียต่อร่างกาย เพราะสาร SASP เองสามารถที่จะทำให้การทำงานของเนื้อเยื่อผิดปกติและก่อให้เกิดภาวะการอักเสบเรื้อรังได้

  Epigenetic (หรือการควบคุมเหนือ DNA) เป็นสิ่งที่ไม่กระทบต่อโครงสร้าง DNA แต่สภาพแวดล้อมที่อยู่รอบตัวเรา ไม่ว่าจะเป็นอาหาร เครื่องดื่ม การนอนหลับพักผ่อน ออกกำลังกาย อากาศ รูปแบบการใช้ชีวิตของแต่ละบุคคลส่งผลให้โปรตีนและโมเลกุลต่าง ๆ ในเซลล์เปลี่ยนแปลงตลอดเวลา ทำให้กระทบต่อการแสดงออกของยีน DNA บางตัวไม่ถูกสร้างเป็นโปรตีนสั่งงานกิจกรรมของเซลล์ เอนไซม์ SIRTs ที่จำเป็นต้องพึ่งพา NAD+ ยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุม Epigenetic ด้วย เช่น สภาวะ DNA Methylation (เติมหมู่ Methyl เข้าไปที่ลำดับเบส C หรือ Cytosine ของสาย DNA บริเวณ Enhancer หรือ Promoter ทำให้ลดประสิทธิภาพการถอดรหัสพันธุกรรม) 

  เอนไซม์ SIRT1 กระตุ้นกลไกการกินตัวเองหรือการรีไซเคิลของเซลล์ (Autophagy) เป็นกระบวนการฟื้นฟูทางธรรมชาติ และกำจัดโปรตีนที่มีความเสียหาย, เอนไซม์ SIRT6 เสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์เส้นใยโปรตีนคอลลาเจน, เอนไซม์ SIRT1 และ SIRT6 เป็นตัวกลางยับยั้งกระบวนการถอดรหัสสร้างเอนไซม์ MMP-1  

  แหล่งพลังงานของเซลล์อย่างไมโตคอนเดรียทำงานได้เต็มกำลังหากมี NAD+ มากพอมาใช้ในการสร้างพลังงาน อีกทั้งยังทำงานร่วมกับเอนไซม์ SIRT1 และ SIRT3 ช่วยในการกำจัดเซลล์ไมโตคอนเดรียที่เสียหายและสร้างใหม่ เรียกว่า Mitophagy หรือการรีไซเคิลไมโตคอนเดรียนั้นเอง เมื่อแหล่งพลังงานของเซลล์ดี เซลล์ก็สามารถฟื้นฟูกลับมาทำงานได้ปกติดีเช่นเดียวกัน   

สาเหตุปริมาณ NAD+ ลดลง

ด้วยบทบาทของการเป็น Coenzyme เมื่อถูกใช้ร่วมกับกลุ่มเอนไซม์หลักอย่าง SIRTs, PARPs และ CD38 แล้ว ไม่สามารถกลับมาทำงานได้อีก เรียกได้ว่าใช้แล้วหมดไปนั้นเอง และเมื่อเราแก่ขึ้นกลุ่มเอนไซม์เหล่านี้มีความต้องการใช้ปริมาณ NAD+ สูงขึ้นในการรักษาสภาวะสมดุลของร่างกาย ช่วยลดความเสียหายต่อ DNA นอกจากนี้ยังมีการศึกษารายงานว่าในช่วงสถานการณ์โควิดระบาด กลุ่มเอนไซม์ PARPs ถูกกระตุ้นให้ทำงานมากกว่าปกติ NAD+ ในร่างกายลดลงมากอย่างมีนัยสำคัญจนน่าเป็นห่วง หรือการแสดงออกเอนไซม์ CD38 ที่ใช้ NAD+ โดยทำให้เกิดการอักเสบซึ่งเป็นกลไกของภูมิคุ้มกันร่างกาย มีมากขึ้นอันเกิดจากภูมิคุ้มกันร่างกายเสื่อมถอยตามความชราของช่วงอายุ ถึงแม้กลุ่มเอนไซม์จะทำงานช่วยลดความเสียหายต่อร่างกาย แต่ท้ายที่สุดเมื่อถูกกระตุ้นให้ทำงานเป็นระยะเวลาต่อเนื่อง แปรเปลี่ยนกลายเป็นเรื่องที่ไม่ดีแทน เนื่องจากร่างกายผลิต NAD+ ไม่ทันและมีปริมาณขาดแคลนกระทบในการนำไปใช้งานส่วนอื่น อย่างไรก็ตามเซลล์ร่างกายของเรามีความสามารถในการสร้าง NAD+ เพื่อรักษาระดับให้คงที่และพร้อมในการนำไปใช้งาน รับผิดชอบโดยมี Nicotinamide Phosphoribosyl Transferase (NAMPT) รีไซเคิลหรือเพิ่มจำนวน NAD+ กลับคืนมาผ่าน salvage pathway แต่ก็ยังคงหนีประเด็นปัญหาไม่พ้นที่ว่า NAMPT มีปริมาณลดลงเมื่ออายุเพิ่มขึ้นเช่นเดียวกัน

มุมมองวิธีฟื้นฟู NAD+ ในร่างกาย

การลดจำนวนลงของ NAD+ ยังคงเป็นเรื่องที่ซับซ้อนและต้องศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้ได้ข้อมูลรายละเอียดที่ชัดเจนและเห็นภาพกว่านี้ การฟื้นฟู NAD+ ในร่างกายโดยการเติม NAD+ เข้าร่างกาย ดูจะยังไม่ใช่วิธีที่แนะนำสักเท่าไหร่ เนื่องจากความไม่เสถียรภาพ (unstable nature) และชีวปริมาณออกฤทธิ์ยังต่ำ (poor bioavailability) ตอนนี้จึงมีการศึกษาแนะนำใช้เป็นสารตั้งต้นแทน อย่างอนุพันธ์วิตามิน B3 ได้แก่ Nicotinamide (NAM), Nicotinamide Riboside (NR) หรือ Nicotinamide Mononucleotide (NMN) โดยสารตั้งต้นเหล่านี้จะถูกนำไปใช้แล้วแปรเปลี่ยน NAD+ อย่างไรก็ตามถ้ามองในระยะยาววิธีการนี้ก็ยังไม่เป็นการแก้ไขต้นตอสาเหตุของปริมาณ NAD+ ที่ลดลง ปัจจุบันมีงานวิจัยรองรับว่าการรวมสารตั้งต้น เข้ากับสารที่ช่วยยับยั้งการทำงานของ CD38 และกระตุ้นการสังเคราะห์ NAMPT ประสบความสำเร็จในการฟื้นฟู NAD+ มากกว่า

          สรุปแล้วผู้อ่านจะเห็นได้ว่า NAD+ เกี่ยวข้องกับกิจกรรมหลายอย่างในร่างกายของเราไม่ว่าจะสร้างพลังงาน ATP หรือแม้จำเป็นต้องมีให้เอนไซม์ใช้งานรักษาสมดุลสุขภาพร่างกาย หากไม่มี NAD+ เอนไซม์เหล่านี้ก็ไม่สามารถทำงานได้ อีกทั้งปริมาณ NAD+ ที่ลดลงไปตามอายุ การดูแลโดยทานอาหารเสริม หรือใช้สกินแคร์ที่ช่วยกระตุ้นการสังเคราะห์ NAD+ เป็นทางเลือกที่น่าสนใจและทำได้ง่าย แต่จะดีเพิ่มขึ้นถ้าเราปรับสภาพแวดล้อมรูปแบบการใช้ชีวิตให้เอื้ออำนวยต่อการสร้างสมดุล NAD+ ในร่างกายเช่นเดียวกันค่ะ แล้วเจอมิสเดอร์มาใหม่ในบทความหน้ากันนะคะ